- Un trabajo postdoctoral, liderado por el Dr. Felipe Cabral, permitió detectar un blanco molecular que, en modelos animales, demostró la efectividad de retrasar y hasta revertir los efectos negativos del envejecimiento sobre las capacidades cognitivas.
- Los resultados, que se publicaron en la portada de la revista EMBO Journal, fueron obtenidos utilizando una técnica similar a una terapia génica, con la introducción de un gen en el cerebro a través de un virus modificado biotecnológicamente.
- La evaluación de los experimentos arrojó un retraso del proceso de deterioro cerebral, tanto a nivel conductual como molecular, lo que entrega evidencia de base para potenciales intervenciones terapéuticas que buscan rejuvenecer el cerebro.
Un estudio formulado por investigadores del Instituto de Neurociencia Biomédica (BNI, por sus siglas en inglés), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, logró demostrar en modelos experimentales que el déficit cognitivo asociado al envejecimiento es un proceso que puede ser intervenido y revertido.
El hallazgo, que fue publicado por la revista de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO Journal), da cuenta que la maquinaria molecular involucrada en el decaimiento de la función cerebral natural observada durante la vejez puede ser intervenida positivamente. De acuerdo a los investigadores, el reporte contribuyó a verificar la efectividad de una terapia génica para corregir factores que determinan el reloj biológico a nivel cerebral.
Los resultados, los primeros obtenidos en mamíferos para demostrar la relación entre el equilibrio de las proteínas o proteostasis y su impacto a nivel molecular durante el envejecimiento, fueron alcanzados gracias al uso de ingeniería genética en animales, además de una terapia génica desarrollada en colaboración con la empresa Genzyme-Sanofi en Boston, y patentada y licenciada a la empresa Belga UCB por la Vicerrectoría de Investigación y Desarrollo de la Universidad de Chile.
El trabajo encabezado por el investigador postdoctoral Felipe Cabral y realizado en el laboratorio de Control de Proteostasis y Biomedicina de BNI, involucró la participación de un equipo de científicos de BNI, entre ellos los doctores René Vidal y Gabriela Martínez.
Los investigadores se basaron en hallazgos previos en los que descubrieron que la proteostasis es central para comandar los procesos de memoria y aprendizaje, publicados el año 2016 en la revista Cell Reports. Además se involucraron laboratorios de las universidades de Concepción y Valparaíso, en Chile, y de Singapur y Estados Unidos, entre ellos al Buck Institute for Research in Aging (el más importante de envejecimiento en Estados Unidos).
«Lo más importante de este estudio es que pudimos encontrar un blanco con el potencial de desarrollar un fármaco o droga para modificar el proceso de envejecimiento. Esta molécula es extremadamente importante en este proceso, especialmente cuando uno piensa en déficit cognitivo», dijo el Dr. Felipe Cabral, investigador postdoctoral en BNI, especialista en biomedicina de la Universidad Federal de Río de Janeiro, en Brasil.
Los resultados de los experimentos que dan forma al estudio aportaron evidencia de distinta índole para comprender mejor este fenómeno que marcará la vida de los seres humanos en este siglo, según los investigadores.
Los hallazgos, exponen desde BNI, apuntan a la futura generación de estrategias terapéuticas para mantener un envejecimiento saludable, no patológico, y que contribuyan a reducir la carga de enfermedades crónicas no transmisibles, asociadas al paso de los años, en la población.
El investigador postdoctoral remarcó que estos resultados son «revolucionarios», pues permitieron identificar una estrategia para rejuvenecer el cerebro con una tecnología patentada desde Chile, lo que llevo a destacar el estudio con la portada de la revista científica.
«El propósito de este estudio, y el por qué nos interesó realizarlo, es porque en biomedicina experimentamos un cambio de paradigma, en relación a que las futuras estrategias apuntarán a la prevención. Esta investigación, que activó colaboraciones de alto nivel a escala internacional, nos ayudó a entender las posibles causas que llevan al decaimiento natural de la función cerebral en este proceso».
Estimaciones recientes dan cuenta de que dos tercios de la población chilena serán de la tercera edad al año 2050. Por otro lado, la prevención de impactos sanitarios de diversa índole como consecuencia de este fenómeno se asocia a nueve factores, entre estos la obesidad, la actividad física, la baja escolaridad o los problemas auditivos. El envejecimiento es, de hecho, el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas, incluidas las neurodegenerativas.
No obstante, enfatizó el científico, el problema hoy pasa porque las intervenciones médicas llegan cuando las personas buscan atención y el tránsito de las enfermedades, que comenzaron 10 o 20 años a nivel molecular, ya es irreversible. «Por ejemplo, cuando la persona va al neurólogo por sospecha de Parkinson, ya murieron el 70% de las neuronas que producen la dopamina. Y eso ya es irreversible».
Modificar el reloj biológico
Cada vez existe mayor consenso en la comunidad científica respecto a lo que se denomina como «los pilares fundamentales del envejecimiento», una serie de procesos biológicos que determinan cómo y cuándo un organismo envejece. La figura que está detrás, entonces, es que no se trata de un desgaste del cuerpo o de que algunas piezas de éste dejen de funcionar, sino que todo apunta a que el proceso es más bien controlado, regulado por una maquinaria molecular con genes involucrados.
El Dr. Cabral explicó que lo relevante de este concepto es que además se relaciona con factores evolutivos. «Si miras un humano, un ratón, una mosca de la fruta o un gusano, por reglas de la evolución, todas utilizan el mismo mecanismo para determinar cómo y cuándo envejecemos. Por lo tanto, uno podría concluir que si está el envejecimiento mediado por una maquinaria celular y molecular, es un proceso maleable con fármacos. Esto significa que podríamos ser capaces de modificar nuestro reloj biológico y la calidad del envejecimiento como una estrategia preventiva».
Las células de animales viejos pierden la capacidad adaptativa de autorrepararse y autolimpiarse, lo que tiene consecuencias graves para el funcionamiento de la propia célula, sobre todo pensando en sus propiedades neurodegenerativas. Esta característica, propia de enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el Alzheimer o el propio Parkinson, podría explicar por qué el envejecimiento es el factor principal para sufrir enfermedades neurodegenerativas.
«La pregunta es si podemos manipular el cerebro molecularmente para rejuvenecerlo, y la respuesta que alcanzamos con este estudio es que sí, podemos hacerlo», afirmó indica el Dr René Vidal, investigador de la Universidad Mayor y BNI.
Las células de animales viejos pierden la capacidad adaptativa de autorrepararse y autolimpiarse, lo que tiene consecuencias graves para el funcionamiento de la propia célula, sobre todo pensando en sus propiedades neurodegenerativas. Esta característica, propia de enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el propio Parkinson, podría explicar por qué el envejecimiento es el factor principal para sufrir enfermedades neurodegenerativas.
Esto tiene que ver con la alteración de la maquinaria proteostática que produce las proteína y tiene el control de la calidad, de detectar daños y de eliminar proteínas tóxicas, basura molecular. Al apagar artificialmente estas respuestas celulares que mantienen el equilibrio de las proteínas el envejecimiento se aceleraba; y al encenderlo artificialmente, lo opuesto, observando una mejora cerebral.
De esta forma, lograron mover el curso del envejecimiento natural y asociarlo a marcadores moleculares. Uno de los principales efectos de este déficit es la acumulación de células que dejan de proliferar y empiezan a producir moléculas inflamatorias que dañan el cuerpo, células llamadas senescentes. También se logró demostrar que la mejora en la calidad del envejecimiento producto de manipular la proteostasis se asocia con una menor acumulación de estas células senescentes en el cerebro.
Cabral comentó que estos cambios que favorecen el equilibrio de las proteínas y evitan la acumulación de este tipo de células dañinas, conocidas como senescentes, demostró un impacto relevante sobre las bases moleculares y celulares que determinan la calidad del envejecimiento. «Dicho de otro modo, lo que estábamos haciendo era modificar la expectativa de salud cerebral».
Primeros estudios en mamíferos
Todos los estudios previos que buscaron comprobar la relación entre la capacidad de autolimpiarse de las células y el envejecimiento fueron hechos en invertebrados, en organismos modelo muy simples, lo que hacía aún más complejo extrapolar los resultados a humanos. En este último estudio de BNI, los trabajos se enfocaron en experimentar en mamíferos para comprobar la hipótesis.
«Nuestro laboratorio lleva 20 años investigando factores que son reguladores maestros del equilibrio de las proteínas. Por eso, los experimentos que impulsamos buscaban responder una pregunta muy simple: ¿es la proteostasis neuronal, o el equilibrio de las proteínas de las neuronas, importante para el envejecimiento cerebral?», dijo el Dr. Cabral.
Las investigaciones de este nuevo trabajo abordaron múltiples perspectivas, gracias a la colaboración centros en Estados Unidos, Singapur y Chile. Exploraron, por ejemplo, la morfología de las neuronas y la actividad sináptica eléctrica en el hipocampo, la región del cerebro donde almacenamos la memoria. También indagaron a nivel molecular la expresión de los genes en el hipocampo.
El investigador postdoctoral de BNI describió que analizaron todas las proteínas del hipocampo y su modificación durante el envejecimiento, para determinar si al ser manipuladas y mejorar la proteostasis se provocaban cambios a nivel molecular. Solo al activar el factor maestro del equilibrio de las proteínas se logró revertir en un 70% los cambios moleculares al envejecimiento. Gran parte del impacto se dio al evitar el decaimiento sináptico.
«Este hallazgo fue muy sorprendente dado que modificamos globalmente la expresión génica, remedando el patrón molecular observado en células jóvenes. Muchas de las proteínas involucradas en esta corrección, de hecho, tenían que ver con enfermedades neurodegenerativas. Es decir, logramos llegar a la génesis del problema, de este factor que es el envejecimiento cerebral que puede llegar a enfermedades. Esto antecedió los experimentos finales donde buscamos responder a la pregunta de si podíamos rejuvenecer el cerebro».
Para responder esta pregunta final, los investigadores utilizaron la terapia génica desarrollada en los últimos años por BNI. Con esta, a través de un virus, introdujeron genes al cerebro capaz de retrasar el proceso de envejecimiento a nivel conductual y en la forma en que las neuronas se comunican. «Es un artículo científico que responde una pregunta fundamental y que hasta ahora no había sido resuelta, cuyo impacto en el futuro podría estar en desarrollar mejores estrategias para mantener la expectativa de salud cerebral», precisó el científico
«Lo más desafiante de trabajar con envejecimiento es que son estudios extremadamente complejos, largos y muy costosos económicamente. No podemos mirar los tejidos de las personas porque necesitaríamos 80 años para llegar ahí y evaluar. En el caso de ratones, tuvimos que esperar dos o tres años para evaluar las modificaciones de los genes involucrados. Tuvimos que esperar mucho para poder indagar las cosas que habíamos definido en el proyecto».
Componente biotecnológico
En la última década, BNI ha impulsado numerosos estudios para comprender el envejecimiento. Algunos de estos han propiciado el licenciamiento y patentamiento de nuevos desarrollos tecnológicos derivados en terapias génicas, cuyo objetivo es modificar a nivel molecular virus para utilizarlos como vehículo de entrega de un gen terapéutico con miras a aliviar enfermedades neurodegenerativas.
Los virus utilizados se llaman virus adenoasociados (AAVs), tecnología que ha sido demostrada segura en más de 10 ensayo clínico donde miles de personas han sido tratadas con este tipo de tecnologías. Estos no se asocian a enfermedades humanas, y varias tecnologías han sido ya aprobadas por la agencia regulatoria FDA en Estados Unidos.
«La terapia génica con AAVs hoy en día es el área de la biotecnología con mayor relación inversión-retorno, generando negocios billonarios en el mundo» destacó el Dr Vidal. Gracias al apoyo del gobierno de Chile mediante la iniciativa FONDEF, BNI ha podido desarrollar terapias génicas para el Parkinson, ELA y Alzheimer, generando propiedad intelectual de alto valor comercial, expuso el científico.
Esta tecnología chilena creada para rejuvenecer el cerebro está hoy cedida a la biotecnológica belga UCB, que proyecta realizar estudios clínicos y preclínicos avanzados en los próximos años. Desde el centro científico de la Universidad de Chile valoran que el componente biotecnológico de la actual investigación es uno de los principales aportes de este nuevo estudio, y de hecho, uno de los motores principales para activar colaboraciones internacionales de alto nivel.
«Muchos centros en el mundo estuvieron involucrados en el desarrollo de este estudio, y demuestra que BNI está en la vanguardia del conocimiento en envejecimiento. Gran parte de nuestros estudios se basan en este tipo de colaboraciones internacionales. La ciencia se reproduce en distintos laboratorios da cuenta de la solidez de su contenido», dijo Cabral.
